Enhanced therapeutic index of an antimicrobial peptide in mice by increasing safety and activity against multidrug-resistant bacteria

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Di YP, Lin Q, Chen C, Montelaro RC, Doi Y, Deslouches B.

Sci Adv. 2020 May 1;6(18):eaay6817.

doi: 10.1126/sciadv.aay6817. PMID: 32426473; PMCID: PMC7195177.

AAAS

 前世紀のほとんどの期間、安全で効果的な抗生物質の利用により現場医療は成功してきたが、抗生物質耐性の増加によって、これが脅かされている。抗菌ペプチド(antimicrobial peptide: AMP)は、抗生物質耐性にかかわらず、細菌の膜を迅速に破壊するため、有効な潜在的治療資源である。その最初の発見から40年近くの間、臨床で使用されている古典的なAMPはまだ存在しないが、緊急の抗生物質耐性問題を克服するための前臨床および臨床開発が最近急増していることは、AMP開発への関心が新たに高まっていることを強く示している。注目すべきは、下腿潰瘍やメラノーマを対象としたLL37、火傷性創傷感染症を対象としたD2A21、MRSA皮膚感染症を対象としたLTX-109、真菌性爪感染症を対象としたNP213、軟部組織感染症を対象としたAB103について、臨床開発中のAMPのリストの一部として臨床試験が実施されていることである。

 重要な点は、天然AMPの多機能性やその他の欠点が、抗生物質として進化したわけではないことである。天然AMPは特定の試験条件下でのみ作用し、その進化が数百万年にわたる組織依存性の宿主-病原体相互作用に大きく影響されることを示している。多くの天然AMPは、血清、生理食塩水、2価のカチオン濃度に影響を受けやすい。他の阻害要因としては、酸性pHおよびプロテアーゼ消化に対する感受性が挙げられる。後者の特性は、AMPが局所使用のみに制限される可能性があるので、特に重要である。この欠点を克服するためにいくつかの戦略が使用されてきた。安定性の問題に対処するための魅力的なアプローチは、AMP構造へのD-アミノ酸の組み込みである。初期の成功例として temporin A アナログのD-エナンチオマー化による抗菌性の保持が示されており、ここではAMPと細菌との相互作用にタンパク質受容体は関わらなかった。さらに天然AMPの構造を改変し、抗菌力を高める試みが行われてきた。後者のアプローチを用いて、我々は理想的な両親媒性らせんモデルとして一連の人工カチオン性AMP(engineered cationic AMPs: eCAPs)を開発した。

 現在、膝関節形成術関連感染症を対象とした第1相臨床試験中のリード化合物であるeCAP WLBU2は、ESKAPE病原体として知られる最も一般的な多剤耐性細菌(Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species)に対して、遊泳モードおよびバイオフィルム増殖モードの両方で活性を示す。Arg、Val、Trp で構成される WLBU2 は、敗血症のマウスモデルで全身投与された場合、または外傷関連感染モデルで腹腔内注射された場合、P. aeruginosaに対して in vivo での活性を示す。さらに最近では肺炎モデルマウスにおいて、気道内に直接投与した場合のバイオフィルム増殖モードの細菌に対する有効性を、最小治療量0.05 mg/kgで実証した。したがって、WLBU2はほとんどの既知のAMPや標準治療薬よりも有意に優れた抗菌力と有効性を持ち、AMPの限界の多くを克服する性質を示している。

 このような eCAP 設計の進歩によらず、WLBU2 のより広範な臨床応用のために、継続的な構造最適化が重要であることに変わりない。このような背景から、我々は L-WLBU2 を D-WLBU2 に変換することで、潜在的な不安定性の懸念に対処することを目的とした。D-エナンチオマー化はAMPの安定性を高める可能性があるが、D-アミノ酸修飾を任意のAMPに組み込む方法について普遍的に採用された規則は存在しない。さらにD-エナンチオマーは、抗菌活性を欠損させる可能性がある。WLBU2のD-エナンチオマー化(D-Val を L-Val に置換)によって、プロテアーゼによる分解に対する耐性が向上し、気道に直接送達された場合の安定性が向上した。またバイオフィルム増殖モードの細菌に対する活性が高く、赤血球や白血球に対する毒性がWLBU2に比べて有意に低く、マウスでの安全性が向上するなど、複数の機能が向上していることが確認された。AMPの合理的なD-エナンチオマー化は、AMPの臨床応用における大きな制約を克服するために、AMPの構造最適化への洞察的なアプローチを提供する可能性がある。

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