Distinct Fecal and Plasma Metabolites in Children with Autism Spectrum Disorders and Their Modulation after Microbiota Transfer Therapy

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Kang DW, Adams JB, Vargason T, Santiago M, Hahn J, Krajmalnik-Brown R.

mSphere. 2020 Oct 21;5(5):e00314-20.

doi: 10.1128/mSphere.00314-20. PMID: 33087514; PMCID: PMC7580952.

Distinct Fecal and Plasma Metabolites in Children with Autism Spectrum Disorders and Their Modulation after Microbiota Transfer Therapy | mSphere
Despite the prevalence of autism and its extensive impact on our society, no U.S. Food and Drug Administration-approved treatment is available for this complex ...

 過去10年間で、世界では自閉症スペクトラム障害(autism spectrum disorder: ASD)の診断が大幅に増加している。自閉症は、社会的なコミュニケーションや行動に一定の著しい障害を持つ子どもたちに与えられるレッテルである。しかし、生化学的機序やバイオマーカー(血糖異常)が知られている糖尿病などの疾患とは異なり、ASDとして知られている病態の生化学的基盤については、一般的なコンセンサスは得られていない。潜在的に重要な病因の1つは、腸-脳軸と腸内微生物叢に関連している可能性がある。特筆すべきことに、ASDの小児の多くは慢性的な胃腸(gastrointestinal: GI)の問題(便秘および/または下痢)を抱えている。これらの消化器系の問題はASDの重症度の高さと関連しており、腸内微生物叢とASDとの間に関連があるのではないかという疑問が生じてきた。多くの研究で、ASD患者の腸内微生物叢組成は、一般的な発育期(typically developing: TD)患者とは異なることが明らかにされており、いくつかの研究では、ASD患者の方がTD患者よりも特定の病原性clostridia種のレベルが高いか、または潜在的に有益な微生物のレベルが低いことが明らかにされている。

 ASD児の微生物叢に関する様々な研究では、時に相反する結果が得られている。これは、サンプルサイズが小さいこと、測定方法が異なること、多重仮説検定のための統計的補正が不十分であることなどが原因の一つである。加えて、微生物が多様な代謝機能のレパートリーを持っていることにも起因しているかもしれない。特定の微生物は、その環境や他のコミュニティのメンバーに応じて、有益なものであったり、有害なものであったりする。例えばDesulfovibrioは、リポ多糖類と硫化水素を産生するが、これはASD患者の腸管上皮細胞に有害である可能性がある代謝産物である。さらに、微生物は環境の変化に対応して、競合したり、協力したりして相互作用している。多くの場合、微生物は同じ代謝を共有しており、これを機能的冗長性と呼んでいる。したがって、ASD微生物叢の機能の違いをよりよく理解するためには、特定の微生物種の存在や豊富さだけに頼るのではなく、メタボロミクスを用いて腸内微生物叢全体の機能レパートリーを複合的に調査することが有用である。

 多くの研究で、ASD患者の糞便、尿、および血液サンプル中の代謝物プロファイルが、既知の障害を持たない典型的な発達の子供、自閉症の家族歴のない子供、障害を持たない典型的な発達の兄弟姉妹、健康な成人の代謝物プロファイルと異なることが報告されている。興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸のレベルは、自閉症患者の糞便および血液中で高いことが報告されている。γ-アミノ酪酸(GABA)に対するグルタミン酸の比率の増加は、感覚処理に関連した神経炎症のサインとして知られており、これら2つの主要な神経伝達物質の比率は、ASDの子供の血液サンプルとTDの子供の血液サンプルで異なることが報告されている。グルタチオンは解毒に不可欠な代謝物であり、ASD患者では対照群と比較して還元されたグルタチオンと酸化されたグルタチオンの酸化還元比が乱れていることも報告されている。いくつかの研究では、チロシン誘導体であるp-クレゾールがASDの子供の血液、尿、糞便中に有意に高いレベルで存在することが報告されている。母体免疫活性化ASDマウスモデルの実験では、ASD症状のあるマウスでは4-エチルフェニル硫酸(4-EPS)と2つのチロシン/トリプトファン誘導体であるインドールピルビン酸が有意に高く、Bacteroides fragilisの投与により4-EPSの濃度が低下することが明らかになった。最近のASDマウスモデル実験では、タウリンと5-アミノ吉草酸がASDマウスの大腸内容物中で低値を示し、これら2つのGABA受容体アゴニストをASDマウスに投与したところ、ASD様行動が改善された。

 ASDの小児で異なる多くの代謝物が明らかになっているにもかかわらず、慢性的なGI症状を有するASDの小児のサブセットに特異的なデータはほとんどない。また、治療的介入、特にヒト腸内微生物叢が関与する治療介入の後に、潜在的に重要な代謝物がどのように調節されるかについては、利用可能な情報が限られている。糞便マイクロバイオータ移植(Fecal microbiota transplant: FMT)は、腸内細菌叢異常を修復する有望な治療法である。我々は以前、ASDの小児に対してマイクロバイオータ移行療法(microbiota transfer therapy: MTT)を実施し、GIとASD症状の有意な改善を観察した。興味深いことに、MTT中に微生物の多様性が有意に増加し、2年後にはさらに高くなっていた。より高い微生物多様性は、腸内微生物叢の健康状態のおおよそのバロメーターである。我々はまた、MTT後にBifidobacteriaPrevotellaDesulfovibrioのレベルの有意な増加を観察した。

 我々は以前に、MTT 研究に参加した小児の血漿データの多変量解析に関する論文を発表した。本研究では、MTT 研究に参加した小児の包括的な代謝物測定を報告しており、血漿および糞便代謝物データの一変量解析に焦点を当てている。具体的には、慢性的な GI 問題(慢性的な便秘および/または下痢)を有する ASD 小児と GI 問題を有さない TD 小児のベースライン時に血漿および糞便サンプルを評価し、治療前に ASD 群でどの代謝物に違いがあったかを明らかにした。さらに、ASD 群の MTT 期間中および終了時の複数の時点で血漿代謝物および糞便代謝物の同様の測定を行い、TD 群と比較することで、微生物ベースの治療の結果としての代謝物の変化を記録した。619種類の血漿中代謝物が検出され、自閉症群ではベースライン時に特徴的な代謝物プロファイルを有することが明らかになった。8種類の代謝物(nicotinamide riboside、IMP、iminodiacetate、methylsuccinate、galactonate、valylglycine、sarcosine、leucylglycine)はベースライン時にASD群で有意に低かったが、caprylateとheptanoateはASD群で有意に高かった。MTTは、ニコチン酸/ニコチンアミドおよびプリン代謝を含むさまざまな代謝特徴にわたって血漿プロファイルのグローバルなシフトを促進した。対照的に、検出された69の糞便代謝物について、ベースライン時に有意差を示す代謝物はなかった。統計的には有意ではなかったが、p-クレゾール硫酸はASD群でベースライン時に比較的高かったが、MTT後には減少し、TD対照群と同程度のレベルになった。p-クレゾール硫酸レベルはDesulfovibrioと逆相関しており、p-クレゾール硫酸調節におけるDesulfovibrioの潜在的な役割が示唆された。MTT投与前後の大規模ASDコホートにおける代謝物のさらなる研究が必要であり、MTTでは改善できなかった代謝変化に対処するための他の治療法の臨床試験も必要である。

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