Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors

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Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, Fluckiger A, Messaoudene M, Rauber C, Roberti MP, Fidelle M, Flament C, Poirier-Colame V, Opolon P, Klein C, Iribarren K, Mondragón L, Jacquelot N, Qu B, Ferrere G, Clémenson C, Mezquita L, Masip JR, Naltet C, Brosseau S, Kaderbhai C, Richard C, Rizvi H, Levenez F, Galleron N, Quinquis B, Pons N, Ryffel B, Minard-Colin V, Gonin P, Soria JC, Deutsch E, Loriot Y, Ghiringhelli F, Zalcman G, Goldwasser F, Escudier B, Hellmann MD, Eggermont A, Raoult D, Albiges L, Kroemer G, Zitvogel L.

Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97.

doi: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2. PMID: 29097494.

Science | AAAS

 がん免疫療法は、さまざまな転移性悪性腫瘍に対して高い成功を収めている。免疫チェックポイント阻害薬の投与は、T細胞阻害性受容体と腫瘍細胞または間質細胞上のリガンドとの相互作用を抑制することにより、Tリンパ球が媒介する免疫応答を引き出す。最も広く使用されている免疫チェックポイント阻害薬は、programmed cell death protein 1(PD-1)とそのリガンドであるPD-L1を標的とするモノクローナル抗体である。PD-1遮断薬は、進行したメラノーマ、非小細胞肺がん(non–small cell lung cancer: NSCLC)、および腎細胞がんに対して非常に有効である。60~70%の症例で観察される一次抵抗性は、突然変異負荷の低さ、腫瘍細胞の内在性抗原性の低さ、化学療法や放射線療法による免疫原性の可能性のある前処置によるプライミングの欠如、プライミング期の抗原提示不全、細胞外代謝物による局所免疫抑制、および腫瘍浸潤リンパ球の機能的枯渇に起因するとされている。

 PD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害薬は、がん患者のかなり少数派において持続的な臨床効果を誘導する。マウスを用いた最近の研究では、PD-L1や細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4: CTLA-4)を標的とした化学療法剤や免疫療法に対する腫瘍反応を媒介する腸内細菌叢の重要な役割が強調されている。したがって、我々は、悪性疾患または併用抗生物質の使用に関連したdysbiosisが、腫瘍担持マウスおよび癌患者におけるPD-1遮断に対する一次抵抗性に影響を与えうる可能性を探った。

 我々は、免疫チェックポイント阻害薬に対する一次抵抗性が腸内マイクロバイオームの異常な構成に起因することを発見した。抗生物質は進行がん患者における免疫チェックポイント阻害薬の臨床的有用性を阻害した。免疫チェックポイント阻害薬に反応したがん患者の糞便マイクロバイオータ移植(fecal microbiota transplantation: FMT)は、無菌マウスまたは抗生物質処理マウスに移植した場合、PD-1遮断による抗腫瘍効果が改善されたが、非反応患者のFMTでは改善されなかった。診断時の患者の便サンプルのメタゲノミクスにより、免疫チェックポイント阻害薬に対する臨床的反応とAkkermansia muciniphilaの相対的な豊富さとの間に相関関係があることが明らかになった。非反応者の糞便を用いたFMT後にA. muciniphilaを経口投与すると、マウス腫瘍床へのCCR9+CXCR3+CD4+ Tリンパ球のリクルートを増加させることで、インターロイキン12依存的な方法でPD-1遮断の有効性が回復した。

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