JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis

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Zhou J, Boutros M.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Apr 28;117(17):9401-9412.

doi: 10.1073/pnas.1913976117. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32277031; PMCID: PMC7196803.

JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis
The intestinal epithelium forms a tight barrier to the environment and is constantly regenerated. Precise control of barrier function and tissue renewal is impo...

 腸管上皮は、栄養素の選択的吸収を可能にする物理的なバリアを形成し、病原体による侵入を防ぎ、免疫応答を開始する。ショウジョウバエの腸管上皮には、enteroblastと呼ばれる前駆細胞を産生する高増殖性の腸管幹細胞が存在する。enteroblastは、enterocyteまたは腸内分泌細胞に分化し、組織の恒常的なターンオーバーを確保する。Notch、BMP、Wnt、JAK/STAT、Rasを含むいくつかのよく保存されたシグナル伝達経路が腸の恒常性を維持するために必要であり、それらの制御異常はショウジョウバエ腸での腫瘍形成につながる可能性がある。動物界全体では、腸管上皮はダイナミックで代謝的に複雑な細菌群集にさらされている。宿主-細菌叢の相互作用は、生物の恒常性の維持に重要な役割を果たし、宿主免疫系の発達に影響を与え、栄養素の消化と吸収を助ける。細菌叢が生物の健康に重要であることは明らかになってきたが、宿主-細菌叢相互作用の変化がどのようにして腫瘍形成に寄与するのかについては、まだ議論の余地がある。

 腸内細菌叢の多様性の低く、強力な遺伝子解析手法が確立されているため、ショウジョウバエは宿主-微生物相互作用を研究するための重要なモデル系となっている。ショウジョウバエでは、腸内細菌叢が宿主の発生に関与し、寿命に影響を与え、行動や病気にも影響を与えることが報告されている。

 本研究では、BMPシグナル伝達経路成分の組織特異的枯渇による誘導性腫瘍モデルを作成し、宿主-微生物相互作用への影響を調べた。腸管腫瘍が上皮バリア機能障害を引き起こし、微生物の増加と微生物多様性の低下を伴う障害を促進することを示した。腸内環境の悪化は、腸の再生と腫瘍の増殖をさらに刺激する。腫瘍に関連したJNKの過剰活性化が、バリアーの喪失、dysbiosis、死亡率の増加につながる。一方、JNKの阻害または微生物叢の枯渇は、これらの表現型を逆転させる。また、腸管腫瘍と細菌叢の間にJNK依存性のフィードバック増幅ループが存在することを明らかにした。このように我々の知見は、腸内細菌叢が自己強化型のフィードバックループの一部として作用し、JNK/Mmp2シグナル伝達の活性化を介して腸管バリア機能障害と腫瘍形成をさらに促進するというモデルを支持する。

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