Lee G, You HJ, Bajaj JS, Joo SK, Yu J, Park S, Kang H, Park JH, Kim JH, Lee DH, Lee S, Kim W, Ko G.
Nat Commun. 2020 Oct 5;11(1):4982.
doi: 10.1038/s41467-020-18754-5. PMID: 33020474; PMCID: PMC7536225.
非アルコール性脂肪性肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）は、単純なステアトーシスから侵攻性の組織型である非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）に至るまでの代謝障害の肝症状を特徴とし、最終的には進行した線維化と肝硬変に至る。NAFLDの世界的な有病率は、ほとんどの疫学研究で24～30％と推定されており、肥満やメタボリックシンドロームと並行して増加している。NAFLDは通常、肥満と関連しているが、NAFLDは非肥満者でも肥満NAFLD患者と同様の病理学的重症度を示すことがある。西洋と東洋の両方で、肥満を定義するボディマス指数（body mass index: BMI）のカットオフ値（アジア人では25以上、他の民族では30以上）と関係なく、肥満でない人口の3-30％が一貫してNAFLDを有することが報告されている。内臓脂肪、食事組成、遺伝的因子は非肥満NAFLDと関連している可能性があるが、非肥満NAFLDの病態を解明するためには、他の環境因子を考慮した追加研究が必要である。
近年、様々な代謝性疾患における腸内細菌叢の役割を特定し理解することに、焦点が当てられている。腸内細菌叢の異常は、有益な短鎖脂肪酸産生細菌の減少、胆汁酸の組成の変化、リポ多糖に対する免疫応答の活性化、エタノール産生細菌の過増殖によるエタノール生産の増加、ホスファチジルコリンのコリンとトリメチルアミンへの変換と関連している。腸肝軸に影響を与える腸内微生物叢の変化は、NAFLDや肝硬変などの慢性肝疾患や進行性線維症の進行にも関連している。しかし、疾患の重症度や線維化ステージに関連する微生物分類は、以前のNAFLD研究で報告されたものとは一致していない。この矛盾は、地域差の影響によるものと考えられる。しかし、基礎となるBMIステータスの違いも、これらの一貫性のない結果を説明する可能性がある。
本研究の目的は、NAFLDの組織学的重症度が、アジアのNAFLDコホートの便の微生物の変化と関連しているかどうかを決定し、非肥満NAFLDの診断のための微生物マーカーを探索することである。肥満状態で層別化した 202 人の被験者を対象とした 16S rRNA 遺伝子アンプリコンシーケンシングの結果、特に非肥満の被験者において、線維化の重症度に応じて腸内微生物群集に特異的かつ明瞭な変化が見られた。多変量線形モデルを用いて年齢、性別、BMI、糖尿病、肝硬変を調整した後、RuminococcaceaeとVeillonellaceaeが非肥満被験者における有意な線維化と関連する主な微生物分類群であることが明らかになった。さらに、便一次胆汁酸およびプロピオン酸レベルは、線維化の重症度が悪化した非肥満被験者において有意に上昇していた。線維症の重症度に応じた菌種-代謝物ネットワークでは、VeillonellaceaeとRuminococcaceaeの間に強い逆相関が見られ、非肥満NAFLD対象者のみで観察されたことから、非肥満NAFLDにおける線維症の診断に微生物学的マーカーが利用できる可能性が示唆された。本研究で示唆された微生物-代謝産物の組み合わせは、非肥満者の線維化4指標よりも高いAUC0.939（全被験者では0.584、肥満者では0.520）を示し、診断力を有意に向上させた。さらに、非肥満者38名から採取した便サンプルのメタゲノムショットガン配列決定を行い、VeillonellaceaeとRuminococcusaeからなる線維化関連の代表的な分類群としてMegamonasとRuminococcusの種を同定した。
またメタゲノム解析により、有意にダウンレギュレーションされた一次・二次胆汁酸代謝に関連する微生物遺伝子と、有意な線維化を有する非肥満者における総共役胆汁酸および未共役一次胆汁酸の量の増加との関係が明らかになった。3種類のマウスNAFLDモデルを用いて、RuminococcaceaeおよびVeillonellaceaeに属する4つの菌株の肝障害に対する保護または悪化効果を検討した。Ruminococcus faecisは、組織学的重症度を有意に後退させ、線維化遺伝子（Col1a1、Timp1、a-SMA）の発現を低下させるなど、線維化を緩和する効果を示した。以上のことから、非肥満型NAFLDの病態に関与する腸内細菌および関連代謝物は、線維化マーカーとして、また治療標的として利用できる可能性があると考えられる。
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