van Tilburg Bernardes E, Pettersen VK, Gutierrez MW, Laforest-Lapointe I, Jendzjowsky NG, Cavin JB, Vicentini FA, Keenan CM, Ramay HR, Samara J, MacNaughton WK, Wilson RJA, Kelly MM, McCoy KD, Sharkey KA, Arrieta MC.
Nat Commun. 2020 May 22;11(1):2577.
doi: 10.1038/s41467-020-16431-1. PMID: 32444671; PMCID: PMC7244730.
哺乳類の腸内細菌叢は、原核微生物と真核微生物の複雑なコミュニティによって構成されている。この微生物生態系の構造と代謝シグナルは、特に人生の初期で宿主の健康や病気に関わる。腸内細菌叢構築の初期段階は、成人の腸内細菌叢に比べてよりダイナミックであり、環境要因はこのコミュニティの構成と多様性に影響を与える。集団レベルの研究により、腸内細菌叢の変化と、宿主の生理機能の調節障害、免疫疾患、代謝疾患、神経疾患、精神疾患への感受性の増加が、関連しているとされている。しかしこのような研究では、因果関係を確立したり、腸内細菌叢の疾患調節要因を特定することができない。これらの研究は主に細菌に焦点を当てたものであり、この微生物生態系の多系統・多栄養性を考慮することなく行われてきた。
真菌はヒトの腸を含む多種多様な環境に存在するが、哺乳類の腸内細菌叢におけるその機能的生態学的役割は、まだ十分に理解されていない。真菌への母子感染や環境からの感染は、周産期に体の各部で生じる。腸内の真菌-細菌相関がヒトコホート研究で同定されており、定着初期段階に不可欠な生態学的相互作用が存在するものと考えられている。
腸内の真菌は、人間に健康上の利益を与えることもある。例えば、酵母Saccharomyces boulardiiは病原性細菌感染症や腸の合併症の予防と治療のための効果的なプロバイオティクスとして使用されている。しかし、マイクロバイオーム研究の大部分が細菌を中心に行われてきたため、宿主への真菌の寄与はまだ十分に理解されていない。真菌マイクロバイオーム（マイコバイオーム）を検討する研究はいくつか始まっているが、これらの研究は主にヒトの疾患における真菌の役割に焦点を当てたものである。Sokolらは、健康なコホートや寛解期の炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease: IBD）患者と比較して、炎症のあるIBD患者でマイコバイオームの変化があることを報告している。これらの変化は、真菌/バクテリアの多様性比の増加やCandida albicansの増加があり、炎症時の真菌の過剰増殖を示唆している。また、酵母Malassezia restrictaは真菌の自然免疫に関与するIBDリスクアレルCARD9を持つ患者の大多数で確認され、したがっておそらくこの種はIBDに関わる因子の一つだと考えられる。
初期段階の腸内真菌の変化のアトピー性喘息との関連も指摘されている。Fujimuraらは、後にアトピーを発症した米国の乳児の便サンプルから Candida sp. と Rhodotorula sp. が多く存在することを示した。同様に我々は、5歳でアトピー性喘息を発症したエクアドル農村部の乳児の便からマイコバイオームの変化を検出した。エクアドルで行われた研究では細菌群集の変調よりも真菌群集の違いが喘息リスクとより強く関連しており、この研究では我々は、後に症状を発症した小児において、真菌の増加、特に酵母Issatchenkia orientalisの増加を検出した。これらの集団レベルの研究により、IBDや喘息とマイコバイオームの変化の間に興味深い関連性が明らかになったが、これらの疾患における真菌との因果関係は確立されていない。
マイクロバイオームと疾患との因果関係を解明するためには、関連するモデルを用いて適切に設計された実験が必要である。いくつかの研究では、マイコバイオームの免疫調節的役割が示唆されている。アレルギー性肺炎の悪化は、たとえばマウスにおいて、抗生物質によるC. albicansやC. parapsilosisの過剰増殖、あるいは抗真菌治療後の糸状菌の増殖に起因する。さらに抗真菌剤による変化は、腸内常在CX3CR1+食細胞を介してアレルギー性肺炎を悪化させる。また、マウスにM. restrictaを定着させると、CARD9依存Th1、Th17炎症によって特徴付けられる、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎の悪化をもたらす。これらの研究では、真菌や細菌の因果関係を特定することはできず、真菌-細菌間の相互作用を説明することもできない。ここまでの研究で使用されている実験的アプローチ（真菌の定着または抗菌剤処理）は細菌マイクロバイオームに影響を与え、また免疫反応に直接影響する可能性がある。このように、腸内真菌の効果が直接または細菌群集を介しているかどうか、未解明のままである。
本研究の目的は、宿主の免疫および生理学的発達に関連する宿主-マイクロバイオーム相互関係における、腸内真菌の役割を明らかにすることである。このような研究を複雑なマイクロバイオームを持つ動物モデルを用いて行うことは困難である。我々は、細菌、真菌、またはその両方からなる特定の群集を無菌マウスに定着させて、マイクロバイオームの形成、免疫発達、大腸炎感受性、気道炎症に対する真菌の役割を調べた。真菌の定着は細菌マイクロバイオームの大きく変化させ、若いマウスの自然免疫および適応免疫の発達に影響を与えた。真菌の定着はデキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎を誘発するために不十分であったが、細菌と真菌の定着は大腸の炎症を増加させた。細菌ではなく真菌の定着がオバルブミン誘発性気道炎の症状を減少させるのに必要であったが、真菌は気道内のマクロファージ浸潤を促進した。我々の知見は微生物の生態と宿主免疫機能における真菌の因果関係を示しており、初期段階のマイクロバイオームの調節を目的とした治療アプローチに真菌を含めることを促すものである。
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