Coexistence of Antibiotic Resistance Genes and Virulence Factors Deciphered by Large-Scale Complete Genome Analysis

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Pan Y, Zeng J, Li L, Yang J, Tang Z, Xiong W, Li Y, Chen S, Zeng Z.

mSystems. 2020 Jun 2;5(3):e00821-19.

doi: 10.1128/mSystems.00821-19. PMID: 32487745.

Coexistence of Antibiotic Resistance Genes and Virulence Factors Deciphered by Large-Scale Complete Genome Analysis | mSystems
Antibiotic resistance has become a serious global health concern. Despite numerous case studies, a comprehensive analysis of ARG and VF coexistence in bacteria ...

 抗生物質耐性は公衆衛生の大きな危機の一つとして広く認識されている。臨床現場での抗菌薬の有効性が低下し、多剤耐性菌による感染症の治療に有効な薬剤が不足しているとさえ言われている。ヨーロッパでは、毎年33,000人近くが抗生物質耐性菌によって死亡している。さらに心配なことに、病原性因子(virulence factor VF:微生物が宿主に定着し、病気を引き起こす可能性を高めることを可能にするもので、細菌毒素、細菌の付着を媒介する細胞表面タンパク質、細菌を保護する細胞表面の炭水化物やタンパク質、細菌の病原性に寄与する可能性のある加水分解酵素などを含む)を含む抗生物質耐性菌の出現は、必然的に臨床的なアウトブレイクを促進し、生命を脅かす感染症や深刻な公衆衛生上の脅威を引き起こしている。

 細菌の病原性メカニズムは、宿主の防御システムに対する適応力を高めるために、数百万年の歳月をかけて改変されてきた。しかし、抗菌薬耐性の世界的な出現は、過去50年間、すなわち抗生物質が最初に使用されて以来、加速してきた。抗生物質耐性と細菌の毒性は異なる時間軸で発達してきたが、選択的圧力下での抗生物質耐性遺伝子(antibiotic-resistant gene: ARG)とVFの間の相互作用(コセレクション)がある可能性が高い。抵抗性と病原性の関係が病原体により多くの利益を与えるように調整されていることを示す証拠が増えてきている。抗生物質耐性の獲得は、抗菌薬治療を克服し、厳しい環境に適応し、定着することに寄与する。ARGとVFとの関連は、特定の優位性をもたらす特性(例えば、抗生物質耐性と病原性)が選択され固定化されるというダーウィンモデルに従うものと思われる。同時に、遺伝子導入イベントと大規模な遺伝子ライブラリーは、細菌によってフィットネスコストを補うか、あるいは克服するために利用され、その結果、耐性と病原性のクローンが常に出現することになる。

 Staphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaEnterococcus spp.、Escherichia coli ST131などのように、単一の臨床系統や複数の病原菌の複合体におけるARGやVFの広範な発生は、ここ数十年で頻繁に報告されている。ST11カルバペネム耐性強毒性K. pneumoniaeは、抗生物質治療の反応性が悪い重症肺炎を引き起こす。このような病原性株の伝播は、アジアでの高い死亡率と関連している。特に、多剤耐性遺伝子と病原性機構を有するメチシリン耐性S. aureusは、地域感染症において重大な罹患率と死亡率(26%以上)との関連が続いている。また、ARGとVFの共存も報告されている。廃水処理プロセスから回収されたE. coli では、ARGとVFの有意な共存が検出された。また、E. coli では、移動遺伝子要素に位置する ARG と VF の共選択が検出されている。しかし、これまでのARGとVFの共存に関する研究では、遺伝子選択や進化過程における細菌の共通パターンを検出できるような包括的なデータが得られていない。そのため、異なる種や生息地の細菌間での ARG-VF 共存プロファイルを系統的に調査し、包括的に理解することが重要である。

 本研究では、多様な細菌カテゴリーにおけるARGとVFの共存プロファイルを明らかにするために、バイオインフォマティクスを用いて、NCBIリポジトリで公開されている9,070個の細菌完全ゲノムを解析した。その結果、細菌の系統、病原性、生息地を超えてARGとVFが共存していることが明らかになり、特にヒト関連病原体の中では、ARGとVFの共存が確認された。また、異なる生息地や病原性グループでは、遺伝子要素の共存パターンが類似しており、遺伝子の移動が頻繁に行われていることが推測された。ヒト/動物関連細菌では、移動性遺伝子要素とARG/VFとの間の遺伝子間距離が短く、より高い遺伝子導入ポテンシャルを示していた。ヒト病原体における外因性ARG/VFの蓄積が増加していることは、ヒト常在菌の進化における遺伝子獲得の重要性を浮き彫りにしている。以上の結果は、ARGとVFの組み合わせの遺伝的特徴を明らかにし、細菌におけるARGとVFの共存についての理解を深めるものである。多数の細菌ゲノムにおけるARGとVFの共存プロファイルを網羅的に解析することは、ARGとVFプールの形成における遺伝的事象の影響についての理解を深めるだけでなく、特定の細菌ゲノムにおける特異的なARGとVFの組み合わせの共存についての説得力のある証拠を提供することになる。

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