Cui P, Niu H, Shi W, Zhang S, Zhang W, Zhang Y.
Front Microbiol. 2018 Mar 6;9:413.
doi: 10.3389/fmicb.2018.00413. PMID: 29559967; PMCID: PMC5845583.
パーシスターは、致死的な抗生物質処理に耐えうる代謝的に静止した細菌の小集団である。遺伝物質に何らかの変化があり抗生物質の存在下でも増殖できる耐性変異体とは異なり、パーシスターは変異を伴わないエピジェネティックな変化により生じる。パーシスターの出現はすべての細菌に共通する現象である。パーシスターは抗生物質の存在下では増殖しないものの生き続けており、新鮮な培地に再接種すると再増殖する。パーシスターは70年以上前に発見されたが、長い間耐性菌の影に隠れていて、最近になって注目されるようになった。パーシスターは、結核、尿路感染症、嚢胞性線維症、ライム病、留置器具のバイオフィルム感染症など、多くの持続性感染症の再燃の原因と考えられている。
対数増殖期ではパーシスター細胞は全細菌の0.001～0.01％とまれだが、定常期ではパーシスターの頻度は1％にまで増加する。パーシスターがどのようにして数を増やしていくのか、また何が原因で抗生物質の治療に耐えられるのか、まだ明らかになっていない。一説には、パーシスターは遺伝子発現の確率的な変化に由来し、休眠や低代謝活性を引き起こすとされているが、パーシスターは環境による繊細な制御下にあることを示す証拠が増えている。大腸菌のパーシスター形成のメカニズムとして最も集中的に研究されているのがTA（toxin-antitoxin）システムである。 hipAはhipAB TAシステムの毒素であり、hipAの機能獲得変異であるが毒性を持たないhipA7は、パーシスター形成に関わる最初の遺伝子として発見された。HipAを過剰発現させると、GltXのリン酸化が促進され、tRNA-Gluが蓄積され、パーシスターが大量に発生する。また、MqsR/MqsA、RelB/RelE、TisB/IstR-1などの他のTAシステムもパーシスター形成に関与している。TAシステム以外にも、大腸菌では、glpD、sucBおよびubiF、SOS応答遺伝子recA、stringent応答遺伝子relA、リン酸代謝遺伝子phoUなどの代謝遺伝子を含む多くのパーシスター形成メカニズムが見られる。このことは、パーシスターが高度に冗長なメカニズムによって形成されることを示している。
静菌性抗生物質が殺傷性抗生物質の活性に拮抗することはよく知られている。例えば、静菌剤であるchloramphenicolは、殺菌剤であるpenicillinの活性に拮抗する可能性がある。また、キノロン系抗生物質は増殖中の細菌と非増殖中の細菌の両方に活性を持つが、ofloxacinやciprofloxacin（2種類の殺菌力のあるキノロン系抗生物質）と静菌剤のchloramphenicolを併用すると、Staphylococcus aureus細胞の生存率がキノロン系抗生物質単独の場合よりも少なくとも2桁高くなった。最近では、転写や翻訳を阻害する静的な抗生物質が、静止状態を誘導することで、パーシスターの頻度を大幅に増加させることが示されている。これらのデータは、静菌性抗生物質の存在下で、細菌がパーシスターに変化することを示唆しているが、静菌性抗生物質がパーシスター形成を誘導するメカニズムは不明である。そこで我々は、静菌抗生物質によって誘発されるパーシスターの分子基盤を明らかにするために、大腸菌遺伝子ノックアウト変異体ライブラリー（Keio collection）をスクリーニングし、静菌抗生物質rifampinやtetracyclineの存在下でもofloxacinによって死滅する変異体を同定した。その結果、静菌剤によるパーシスター形成には、DNA修復経路をコードする遺伝子（recA, recC, ruvA, uvrD）のほかに、転写因子（fis）、トランスポーター、LPS生合成、べん毛生合成、代謝（葉酸、エネルギー）、翻訳、および機能不明の遺伝子が必要であることがわかった。
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