Qu D, Hou Z, Li J, Luo L, Su S, Ye Z, Bai Y, Zhang X, Chen G, Li Z, Wang Y, Xue X, Luo X, Li M.
Sci Adv. 2020 Jul 22;6(30):eaay9597.
doi: 10.1126/sciadv.aay9597. PMID: 32832655; PMCID: PMC7439407.
バイオフィルム関連病原体による感染症は根絶が困難であるため、これらの感染症は急性期から慢性期へと変化し、重篤な合併症を引き起こす可能性がある。米国国立衛生研究所は、細菌感染症の80％以上がバイオフィルム形成を伴うと推定しており、米国では年間約1,700万人の新規バイオフィルム関連感染症が発生していると推定している。微生物バイオフィルム群集に特徴的な三次元構造、細胞外マトリックス、細菌間シグナル伝達は、細菌の増殖と生存、抗生物質耐性に寄与している。
黄色ブドウ球菌は、バイオフィルム関連感染症のうち最も頻度の高い原因の一つである。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant S. aureus: MRSA）の出現の増加、抗生物質耐性、バイオフィルム形成能力により、黄色ブドウ球菌は最も一般的に確認されている病原体であり、また新規の抗生物質耐性メカニズムを獲得する能力のため、MRSAは世界的な健康上の脅威である。
S. aureus バイオフィルムの形成と維持は、複雑な制御回路の制御下にある。Polysaccharide intercellular adhesin（PIA）を感知するAccessory gene regulator（Agr）は、細菌の細胞密度を調節する主要な機構であると考えられている。また、PIAまたはpoly-N-acetylglucosasmine（PNAG）の合成を担う細胞間接着遺伝子クラスター（icaADBC）が、バイオフィルム産生について最も理解されている因子である。S. aureusのバイオフィルムの形成と拡散にはAgrが必要であるが、Agr機能に欠陥を持つS. aureusも菌症患者から頻繁に分離されており、agr陰性株はagr陽性株に比べて宿主細胞への接着性が有意に良好な場合もある。さらに、agr欠損株は野生株と比較して、より強固なバイオフィルムを形成し、動物モデルではバイオフィルムの発達と定着が増加した。このように、S. aureusがどのようにしてバイオフィルムを形成し、抗生物質から身を守るのか、そのメカニズムはまだ十分に理解されていない。
私たちのグループや他の研究室からの結果は、coumarin誘導体がS. aureusを含む多くの病原体に対して強力な活性を持っていることを示している。しかし、coumarin誘導体のターゲットや抗バイオフィルム活性は不明である。本研究では，coumarin誘導体や、coumarin環に類似した化学部位を有するhydropyran、hydroquinoline、diludine、acridine誘導体を含む、667の低分子を合成した。そして、新規coumarin誘導体 3,3′-(3,4-dichlorobenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin) (DCH)は、耐性の出現なしに、MRSAやバイオフィルム形成を阻害できることを明らかにした。細胞プロテオーム解析の結果、DCHの作用機序はアルギニン異化経路に関与していることが示唆された。本研究では、DCHの分子ドッキングおよび結合親和性アッセイを用いて、野生型とArgR欠損MRSA株の性質を比較し、アルギニン異化経路の重要な制御因子であるアルギニンリプレッサーArgRがDCHの標的であることを明らかにした。本研究より、DCHが有望なリード化合物であることを示した。また、細菌ArgRがMRSAのバイオフィルムに対する新薬開発における潜在的なターゲットであることを示した。
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