Michalak L, Gaby JC, Lagos L, La Rosa SL, Hvidsten TR, Tétard-Jones C, Willats WGT, Terrapon N, Lombard V, Henrissat B, Dröge J, Arntzen MØ, Hagen LH, Øverland M, Pope PB, Westereng B.
Nat Commun. 2020 Nov 13;11(1):5773.
doi: 10.1038/s41467-020-19585-0. PMID: 33188211.
食事がマイクロバイオームの組成と機能に明確かつ迅速な影響を与えるように、Microbiota-directed food（MDF）という考え方が腸内マイクロバイオームを調節するための戦略として浮上してきた。MDFは、広く代謝されるのではなく、宿主に利益を与える特定の微生物叢の代謝反応を引き出す。有益な酪酸産生を行うRoseburiaやFaecalibacteriumなど新たに同定された多くのMDF標的微生物は、腸内生態系における繊維発酵微生物の大多数と共通する幅広い代謝能力を有している。それにもかかわらず最近の研究は、たとえば微生物の酵素学的特徴と彼らが消費する繊維のグリカン構造との間に親密な関係があることを明らかにしている。
この結果は、新しいMDFの概念を想起させる。特定の微生物は洗練された多糖類分解メカニズムをもつことで”利己的”に繊維を消費できる。たとえば複雑なグリカン構造（例えば、β-マンナンなど）は細胞表面で大きなオリゴ糖に切断され、その後細胞内に輸送され、単糖に脱重合される。このようなメカニズムは、非常に複雑な糖鎖の存在下で利己的な分解者に選択的な代謝的優位性を与え、近隣の個体群の生態系への糖のリリースを制限する。
β-マンナンはアセチル化されていることによって、酵素分解から保護されている。我々は最近、ヒトの腸内細菌Roseburia intestinalisがマンナン特異的多糖利用遺伝子座（polysaccharide utilization locus: PUL）をコードし、高度に複雑なマンナン基質を酪酸に変換することを実証した。このマンナンPUL内では、carbohydrate esterase family 2 (RiCE2)は、マンナン上の3-O-および6-O-アセチル化を除去する。また、新規なCE family 17（RiCE17）は、腸内微生物叢の細菌エステラーゼのほとんどが作用できないマンナン2-O-アセチル化を除去する。より詳細なゲノム解析により、CE2/CE17を含むマンナンPULがRoseburia spp.、Faecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus gnavus、Coprococcus eutactus、Butyrivibrio fibrisolvensを含む多くの酪酸生産細菌に存在することが明らかになった。これらの代謝特性は消化管内において非常に望ましいことが知られており、その欠乏は、大腸癌、クローン病、炎症性腸症候群、潰瘍性大腸炎、皮膚炎の形態、および他のいくつかの疾患に関与していると考えられている。これら特殊な酵素に合わせて調製されたカスタムMDF繊維は、複雑なマイクロバイオーム生態系の中で酪酸生産者に選択的に作用するだろうか？
ノルウェー産トウヒ（Picea abies）の二次細胞壁の主なヘミセルロースであるアセチル化ガラクトグルコマンナン（AcGGM）にも2-O-アセチル化が存在している。我々は、水蒸気爆砕と限外ろ過分画を利用して、トウヒ材から複雑なAcGGMを抽出した。その条件は、ガラクトースの分岐や2-O-、3-O-、6-O-アセチル化が高度に存在するように選択されており、これをMDFとして添加することが可能である。これまでのMDF研究であまり理解されていないのは、(1)MDFの概念は、複雑なマイクロバイオーム内の特定の集団を標的として適用できるのか、(2)標的集団が刺激された場合、より広範な二次的コミュニティ効果はどのようなものか、すなわち、新たなニッチが創出されたり、既存のニッチが閉鎖されたりするのか、ということである。
腸内マイクロバイオームの有益な調節は、ヒトだけでなく、現在の社会的ニーズを支える家畜にも大きな影響を与える。本研究では、AcGGMが、100～1000種類の異なる種からなる腸内生態系において有益なFirmicutesであるRoseburiaとFaecalibacteriumをターゲットにできるかどうかを検証する。これを評価するために、我々は、AcGGMレベルを変化させた飼料を与えた離乳子豚の腸内マイクロバイオームを、母豚分離後の最初の食事から繊維分解性マイクロバイオームが確立されるまでの28日間にわたって分析した。メタゲノミクスを用いて、マイクロバイオームの時間的変化をモニターし、微生物叢のゲノムを系統的・機能的に解析した。これと並行して、我々の詳細な定量的メタプロテオーム解析と糖質マイクロアレイ解析により、様々なAcGGM曝露に対する様々な微生物の代謝と酵素反応を明らかにした。我々は、特定の有益な微生物叢の活性を直接的に刺激すると同時に、他の個体群や代謝ニッチに対する二次的な影響を読み解くことができることを示した。
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