Henriques SF, Dhakan DB, Serra L, Francisco AP, Carvalho-Santos Z, Baltazar C, Elias AP, Anjos M, Zhang T, Maddocks ODK, Ribeiro C.
Nat Commun. 2020 Aug 25;11(1):4236.
doi: 10.1038/s41467-020-18049-9. PMID: 32843654; PMCID: PMC7447780.
ヒトを含むすべての生物において、食事は健康と幸福を決定する重要な要素である。タンパク質の構成要素として、食事性アミノ酸は、すべての動物で極めて重要な役割を果たしている。必須アミノ酸は効率的に合成することができないため、食事を介して取得する必要がある。一般的に、食事性アミノ酸の過剰摂取は寿命を縮め、健康寿命に悪影響を及ぼす。アミノ酸のバランスのとれた食事摂取の重要性から、恒常的なアミノ酸の不足と過剰摂取の両方を補償するように、生物は摂食の選択することができる。ショウジョウバエDrosophila melanogasterの雌では、アミノ酸の剥奪と交配の両方が、タンパク質への食欲の大幅な増加につながる、食物の選択を変調する特定の神経回路の変化を誘発する。ハエの食事からの必須アミノ酸のいずれかを除去することは、この強力なタンパク質への食欲を誘導するのに十分である。大量の食物摂取の基礎となる生理学的・神経学的プロセスについては多くのことが知られているが、栄養素特有の食欲がどのように制御されているかについてはあまり知られていない。動物の体力にとってバランスのとれた食事、特に栄養補助食品のバランスのとれた摂取が重要であることを考えると、栄養の選択を制御する要因についての理解を深めることが鍵となる。
腸内マイクロバイオームは、宿主の生理と行動への重要な調節機能を持つことが注目されている。腸内細菌は、摂食行動、食品の選択、および生殖にも影響を与えることが示されている。現在のマイクロバイオーム研究の重要な課題は、宿主に対するマイクロバイオームの影響の根底にあるメカニズムを特定することである。特定のケースでは、単一の微生物を宿主に影響を与える唯一のドライバーとして識別することができるが、大多数のケースでは、腸内微生物が孤立した生物学的要因としてではなく、共同体として宿主に作用することは明らかである。これは、腸内細菌叢が脳に与える影響についても同様であると考えられる。例えばマウスでは、AkkermansiaとParabacteroides細菌は、発作予防におけるケト原性食の有益な効果を媒介するために共に役割をもつことが示唆されている。微生物コミュニティが宿主の生理と行動に影響を与えることができる理由を、概念的には2つの主要なメカニズムで説明することができる：（1）宿主に作用する代謝物の生産のための微生物コミュニティの酵素触媒活性（2）特定の微生物の成長を維持するため栄養共生の必要性。細菌群集が宿主に作用するメカニズムを特定するために、我々は、宿主に影響を与える腸内微生物間の相互作用をマップし、分子および代謝メカニズムを特定する必要がある。脊椎動物の腸内マイクロバイオームを構成する多数の微生物種を考えると、これは依然として困難な課題である。
宿主の食事は、ヒトの腸内マイクロバイオームの変動に最も関連する決定因子の一つと考えられている。マイクロバイオームの組成は、植物ベースの食事から動物ベースの食事への移行や、タンパク質と炭水化物の摂取比率の変化など、新しい食事の選択に応じて急速に変化する。この複雑さに加えてヒトにおいては、食事がマイクロバイオームに与える影響は高度に個人差がある。単一のヒト腸内微生物の栄養の好みを体系的に明らかにするためにin vitroでの実験が行われているが、細菌の栄養の好みがどのようにマイクロバイオームを形成し宿主に影響を与えるのか、首尾一貫したメカニズムの理解にはまだ遠い。宿主が必要とする栄養素の膨大さや自然食品の栄養素の複雑さを考えると、単一の栄養素がマイクロバイオームひいては宿主にどのような影響を与えるか明らかにすることは、現在のマイクロバイオーム研究における重要な課題である。
マイクロバイオームは、宿主の生理機能に寄与する安定した調節因子として機能しているため、食生活の摂動に対して弾力性があることが提案されている。他の生物と同様に、腸内微生物は、個々の種のレベルでは、ゲノムレベルでコードされた生合成能力によって大部分が定義される、非常に異なる栄養要求を持っている。しかしながら、複雑な代謝相互作用は微生物群集内の栄養素の影響を変更することができる。つまり、もし宿主の食事が特定の細菌にとって不可欠な栄養素を欠いた場合でも、安定したマイクロバイオームを形成できる可能性がある。腸内細菌群集が栄養的に困難な条件を克服するメカニズムを明らかにすることで、腸内細菌群集が宿主の食生活の変化に影響を受けやすくなる条件についての理解を大幅に広げることができる。また、この知見は、腸内微生物群集の回復力を強化することで、腸内微生物群集の継続的な有益な影響を確保することを目的とした個別の介入策の開発の指針となる可能性がある。
ショウジョウバエD. melanogasterでは、腸内微生物が代謝から成長や行動に至るまで多様な形質に影響を与えるために、宿主と相互作用するメカニズムを特定するための実験的に扱いやすい強力なシステムとして注目されている。成体ショウジョウバエは、典型的には20未満の単純なマイクロバイオームを持っている。その多くは実験室で培養することができ遺伝子操作がしやすいAcetobacterとLactobacilliである。さらに、無菌動物の作製と維持やノトバイオート動物の構築が容易である。また、強力な遺伝子・ゲノムツールセットが揃っており、大規模で仮説にとらわれないスクリーニングが可能であり、化学的に定義された食餌が利用可能であるため、ハエは食餌-宿主-微生物の相互作用を支配する中核的なメカニズムの原理を明らかにするための理想的なシステムである。
本研究では、ハエのマイクロバイオームを構成する 2 つの豊富な株である Acetobacter pomorumと Lactobacillus plantarumの共栄養関係が、必須アミノ酸を欠いたハエにおける酵母への食欲を抑制する能力の根底にあることを明らかにした。化学的に定義されたハエの食事を用いて、L. plantarumの必須アミノ酸であるイソロイシンを欠いた培地で飼育されたハエにおいて、A. pomorumがL. plantarumの成長を促進することを発見した。細菌群集に対する宿主の食餌条件の影響を探るために、ハイスループットでin vitroで細菌を増殖できるように、ハエholidic mediumを用いた。この食事とisotope-resolved metabolomicsを組み合わせることで、L. plantarumの存在がA. pomorumを刺激してイソロイシンおよび他のアミノ酸を培地に産生させることを示した。これらのアミノ酸はL. plantarumに利用される。我々はさらに、細菌の相互関係に対するL. plantarumの主な貢献として乳酸を同定した。L. plantarumを乳酸で代用することが可能であり、この場合でも同じレベルでのタンパク質への食欲抑制を観察することができる。したがって、A. pomorumの存在下においてタンパク質への食欲に影響を与えるために、乳酸が必要かつ十分であることを示している。興味深いことに、乳酸はA. pomorumがイソロイシンを産生するために必要であった。私たちは、安定同位体標識乳酸を用いて、乳酸がA. pomorumによるアミノ酸合成の主要な前駆体として機能していることを示した。これらのデータは、L. plantarum由来の乳酸がA. pomorumによってアミノ酸を生成するために利用され、L. plantarumが増殖してまた乳酸が供給されるという、「循環経済」の明確な証拠を提供する。
乳酸で補充された場合、A. pomorumは宿主の行動を変更しすべての必須アミノ酸を合成するのに十分であることを考えて、我々は、栄養失調の宿主でA. pomorumがアミノ酸を補充することによって宿主の行動を変更するという仮説を検証した。我々は、しかし、この仮説に反する複数の証拠を提供する。我々は、宿主の行動を変化させるために必要なレベルと比較して、細菌が非常に低いレベルのイソロイシンしか分泌しないことを発見した。我々はまた、A. pomorum / L. plantarum群集が宿主にとって有益であり、栄養不良のメスの産卵を増加させることを示した。これはアミノ酸を提供する共生菌によって媒介されている可能性が高く、これは食べ物の選択を変更しないメカニズムだと考えられる。これにより、産卵における細菌コミュニティの有益な効果を行動上の効果から機能的に分離することができる。細菌由来化合物が産卵を改善することができる一方で、細菌が産生する必須アミノ酸とは別のA. pomorum由来の何らかの因子が食物選択に影響を与えることを強く示唆している。
この研究は、腸内マイクロバイオームが宿主にどのように影響を与えるかを理解するために必要な細菌群集の単位やその重要性を示している。さらに、腸内微生物群集の安定性をサポートし、宿主が遭遇する可能性のある栄養環境への耐性を作る循環的な代謝クロスフィーディングの分子基盤を明らかにしている。このような食生活上の課題への耐性は、動物が栄養失調に陥った場合に、腸内微生物群集が生殖に有益な影響を及ぼすことを可能にする。そして重要なことに、それはまた、脳機能を変更できる行動エフェクター種が利用する代謝前駆体の継続的な利用可能性を保証する。
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