Borrelli L, Aceto S, Agnisola C, De Paolo S, Dipineto L, Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF, Menna LF, Fioretti A.
Sci Rep. 2016 Jul 15;6:30046.
doi: 10.1038/srep30046. PMID: 27416816; PMCID: PMC4945902.
腸と脳のコミュニケーションを支配する双方向のクロストークについての理解が深まってきている。腸は中枢神経系にも変化をもたらす可能性があり、腸内細菌叢と脳機能との間に様々な関連性があることを示す説得力のある証拠が出てきている。この関連性は、うつ病や不安障害などの精神疾患をターゲットとした新しい治療戦略において、ますます重要性を増している。腸内細菌叢の欠如や改変は、ストレスに関連した不安行動や抑うつ行動に影響を与えることが示されている。これまでに、向精神の可能性を持つ複数のプロバイオティクス細菌として、Bifidiobacterium、Lactobacillus、Enterococcusなどが同定されている。マウスやヒトで効果が実証された非常に有望な向精神微生物は、Lactobacillus rhamnosusである。
神経機能を制御や、細胞の完全性、生存、分化、シナプス可塑性の維持に役割を果たしているタンパク質の調節に、微生物叢は関与している。Neurotrophin のうち、Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) は脊椎動物の進化で最もよく保存されている。そのためゼブラフィッシュ（Danio rerio）とヒトの BDNF の一次アミノ酸配列は 91% 同一である。BDNF の mRNA とタンパク質の分布パターンは、ラット、マウス、ヒト、ゼブラフィッシュ の中枢神経系で報告されているが、ゼブラフィッシュでは他の臓器や組織でも観察されている。BDNFのシグナル伝達の変化は、ヒトの神経細胞や精神疾患だけでなく、ストレス応答にも関連している。
げっ歯類モデル生物を用いた複数の研究はまた、セロトニンシグナルと代謝の調節に微生物叢が関与していることを示唆している。セロトニン（5-hydroxytryptamine: 5-HT）は、中枢神経系の生理および行動プロセスを調節する主要な神経伝達物質の一つであり、セロトニン作動系は脊椎動物種で高度に保存されている。またゼブラフィッシュは、ヒトやげっ歯類で観察されるものと同様に、5-HT合成、代謝、シグナル伝達のためのすべての主要な遺伝子を特徴とする複雑なセロトニン作動系を持っている。ゼブラフィッシュは、セロトニン合成の律速酵素 tryptophan hydroxylase をコードするtph遺伝子（tph1a、tph1b、tph2）、セロトニントランスポーターをコードする2つの遺伝子（slc6a4a、slc6a4b）、および複数の受容体のホモログ、例えば、哺乳類セロトニン受容体1Aホモログ htr1aa、魚類特異的 htr1ab を保有している。ゼブラフィッシュはまた、セロトニンに強い親和性を示す monoamine oxidase gene (mao) を持っている。ゼブラフィッシュはよく知られたモデル生物であり、トランスレーショナルな神経科学や行動研究で使用されることが増えている。興味深いことに、ゼブラフィッシュは非常に社会的な種であり、群れ行動は Cyprinidae で見られる典型的なグループ形成行動である。群れ行動は、この種の最も堅牢で一貫性のある行動特性の一つとして、自然条件でも実験室でも観察されている。
精神疾患における潜在的な治療用向精神薬としてのプロバイオティクスを探求し、さらに脳機能と行動上の影響を記述するために、本研究で我々は、健康な野生型のゼブラフィッシュにおける群れ行動上のプロバイオティクス株 L. rhamnosus IMC 501 の効果を評価した。この株はすでにゼブラフィッシュで使用されており、肝コレステロールレベルの低下、栄養素吸収の改善、短鎖脂肪酸生産の増加など、有益な効果を持つ。L. rhamnosus IMC 501を28日間投与したところ、対照群と投与群のゼブラフィッシュの間で、群れ行動、脳内でのbdnf遺伝子やセロトニンのシグナル伝達/代謝に関与する遺伝子の発現レベルに違いが見られた。また、プロバイオティクス投与後の16S rRNAシークエンシングを用いて腸内細菌叢プロファイルを評価したところ、Firmicutesの有意な増加とProteobacteriaの傾向的な減少を発見した。この研究は、特定の微生物がゼブラフィッシュの内因性神経活性分子を調節するために使用できることを示している。
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