Metwaly A, Dunkel A, Waldschmitt N, Raj ACD, Lagkouvardos I, Corraliza AM, Mayorgas A, Martinez-Medina M, Reiter S, Schloter M, Hofmann T, Allez M, Panes J, Salas A, Haller D.
Nat Commun. 2020 Aug 28;11(1):4322.
doi: 10.1038/s41467-020-17956-1. PMID: 32859898; PMCID: PMC7456324.
クローン病（Crohn’s disease: CD）は、消化管の慢性寛解性および再発性の炎症性疾患である。疾患は、遺伝、環境、免疫、微生物などの複雑な相互作用によって発症すると考えられている。このような複雑な疾患は臨床経過が大きく変化することから、疾患のメカニズムを解明したり、初診時の患者の状態に基づいて疾患の進行を予測したりすることが難しい。CDにおける腸内細菌叢の病原性についての多くの横断的な研究は、CDが腸内細菌の多様性を減少させることや、Fusobacterium、Escherichia、Faecalibacterium、Roseburia、Ruminococcaceae、Peptostreptococcaceae、Christensenellaceae、Collinsellaなどの相対的な豊富さの変化によって特徴付けられることを示した。機械学習を用いたCD患者を対象とした縦断的研究では、疾患発生時の腸内細菌叢のダイナミックな変化や、疾患の表現型、活動性、治療効果に関連する微生物が同定されている。マルチオミクス解析（メタゲノム、メタボロミクス、トランスクリプトーム、プロテオミクスなど）を統合する最近の取り組みは、細菌群集構造やその機能、微生物と宿主の相互作用を明らかにするために注力されている。
腸内細菌叢の代謝活動は、エネルギーの獲得、病原体からの保護、宿主免疫の調節を含む宿主の重要な生理プロセスを維持する上で中心的な役割を果たしている。代謝産物プロファイルの変化は、腸内細菌叢の機能変化や炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease: IBD）の発症と関連している。初期の腸内細菌叢研究では、代謝物プロファイルに基づいてIBDと健常者の間に有意な差があることが示され、疾患状態と相関する特定の化合物が同定された。さらに臨床データを統合する研究は、腸内細菌の分類と機能に基づいた治療に対する反応によって、患者を正確に分類できるモデルの構築に有用であることが多くの研究で示されている。それにもかかわらず、個々の患者のIBDフレアの原因となる腸内細菌叢の機能不全は十分に理解されておらず、トランスレーショナルモデルの導入が必要とされている。患者の糞便細菌叢の無菌マウスへの移植は、IBDを含む様々な疾患表現型を再現するために使用されている。本研究では、自己造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation :HSCT) を利用した。この治療法は、重症で高難治性のCD患者に有意かつ長期的な効果をもたらし、無投薬で寛解に導くものであるが、一定の割合で時間の経過とともに再発する。HSCTは、腸内微生物に対する過剰な免疫反応を消去することで、成功する可能性があることが証明された。このコホートでは、移植されたCD患者の76％が移植後26週目に無投薬寛解を達成した。治療に対する反応は、移植後5年後も50％の患者で維持されていた。さらに、治療抵抗性の患者の大多数は、その後のIBD治療への反応性を取り戻しており、HSCTが大多数の患者の重症CDの病勢進行を効果的に変化させたことを示唆している。自家HSCT後の難治性CDにおける疾患進行と治療上の関連性における腸内細菌叢の変化の機能的役割は、まだ完全には明らかになっていない。
HSCT後の難治性CD患者29人の臨床反応と糞便マイクロバイオームおよびメタボロームの変化を機能的に関連付けるために、我々は統合マルチオミクスアプローチを採用し、ヒト化ノトバイオートマウスを用いた実験的検証を行った。表現型をよく特徴づけられたHSCT患者のコホートにこのアプローチを適用することで、疾患進行中の治療の失敗や成功に関連する機能的なフィンガープリントを特定し、重度のCD病理における腸内微生物異常の寄与についての理解を深めることができた。
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